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台灣藥品安全監視制度及 不良反應通報系統 全人照護與關懷—醫療安全暨品質研討會《33》 財團法人藥害救濟基金會 全國藥物不良反應通報中心 5-28-2011 藥政管理體系 藥 驗 藥品研發 臨 床 品 登 經衛生署核發藥品 許可證後上市 試 驗 查 記 醫療院所、藥局 消費者 藥害救濟 藥品 安全 監視 Pharmacovigilance (藥品安全監視) Started in 1960s, thalidomide disaster The detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects, particularly long term and short term side effects of medicines Strategies ◦ Spontaneous ADR Reporting SAE\ADR reporting Post-marketing surveillance, PSUR ◦ Prescription Event Monitoring ◦ Prospective (cohort or RCT) and retrospective (case-control) studies Risk minimization!! 藥品上市後安全性評估為什麼通報很重要 Preapproval Safety Profile Postmarketing Controlled Trials Drug Utilization Databases Drug Safety evaluation Medical Literature Postmarketing ADR Analyses Epidemiologic Studies 為什麼通報很重要 FDA Announces Withdrawal Fenfluramine and Dexfenfluramine (Fen-Phen) The Food and Drug Administration, acting on new evidence about significant side-effects associated with fenfluramine and dexfenfluramine, has asked the manufacturers to voluntarily withdraw both treatments for obesity from the market. Dexfenfluramine is manufactured for Interneuron Pharmaceuticals and marketed under the name of Redux by WyethAyerst Laboratories, a subsidiary of American Home Products Corp. of Madison, N.J., which also manufactures and markets fenfluramine under the brand name Pondimin. Both companies have agreed to voluntarily withdraw their drugs. The FDA is not requesting the withdrawal of phentermine, the third widely used medication for obesity. The action is based on new findings from doctors who have evaluated patients taking these two drugs with echocardiograms, a special procedure that can test the functioning of heart valves. These findings indicate that approximately 30 percent of patients who were evaluated had abnormal echocardiograms, even though they had no symptoms.This is a much higher than expected percentage of abnormal test results. FDA recommends that patients using either of these products stop taking them. Users of these two products should contact their doctors to discuss their treatment. These new findings suggest fenfluramine and dexfenfluramine are the likely cause of heart valve problems of the type that prompted FDA’s two earlier warnings concerning “fen-phen,” a combination of fenfluramine and phentermine. “Fen-phen” has been widely used off-label in recent years for the long-term management of obesity. In July, researchers at the Mayo Clinic and Mayo Foundation reported 24 cases of rare valvular disease in women who took the “fen-phen” combination therapy. FDA alerted medical doctors that it had received nine additional reports of the same type, and requested all health care professionals to report any such cases to the agency’s MedWatch program (1-800-FDA-1088/fax 1-800-FDA- 0178) or to the respective pharmaceutical manufacturers. Subsequently, FDA received 66 additional reports of heart valve disease associated mainly with “fen-phen.” There were also reports of cases seen in patients taking only fenfluramine or dexfenfluramine. FDA requested that the manufacturers of fenfluramine and dexfenfluramine stress the potential risk to the heart in the drugs’ labeling and patient package inserts. FDA continues to receive reports of cardiac valvular disease in persons who have taken these drugs. 為什麼通報很重要 7 7 為什麼通報很重要 8 8 藥品不良反應定義 臺灣 基於證據、或是可能的因果關係，而判定在任何劑量下，對 藥品所產生之有害的、非蓄意的個別反應。 WHO,1972 A response to a drug which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease or for modification of physiological function. ICH E2A All noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions. 藥物不良反應通報相關法規 藥事法 – 嚴重藥物不良反應通報辦法 – 藥品優良安全監視規範 – 藥事法 第4條 ◦ 本法所稱藥物，係指藥品及醫療器材。 第45條 ◦ 經核准製造或輸入之藥物，中央衛生主管機關得指定期間， 監視其安全性。藥商於前項安全監視期間應遵行事項，由中 央衛生主管機關定之 第45條之1 ◦ 醫療機構、藥局及藥商對於因藥物所引起之嚴重不良反應， 應行通報；其方式、內容及其他應遵行事項之辦法，由中央 衛生主管機關定之 罰則-第92條 ◦ 違反第45-1條處新臺幣三萬元以上十五萬元以下罰鍰。 （最新修訂日期:民國95年5月） 嚴重藥物不良反應通報辦法 第3條 ◦ 因藥物所引起之嚴重藥物不良反應發生時，醫療機構、藥局、藥商應 依本辦法填具通報書，連同相關資料，向中央衛生主管機關或其委託 機構通報。 第4條 ◦ 本辦法所稱之嚴重藥物不良反應，係指因使用藥物致生下列各款情形 之一者： 1. 死亡。 2. 危及生命。 3. 造成永久性殘疾。 4. 胎嬰兒先天性畸形。 5. 導致病人住院或延長病人住院時間。 6. 其他可能導致永久性傷害需做處置者。 嚴重藥物不良反應通報辦法 第5條 ◦ 醫療機構及藥局應於得知前條第一款(死亡)及第二款(危及生 命)之嚴重藥物不良反應之日起七日內，依第三條規定辦理 通報，並副知持有藥物許可證之藥商。前項通報資料如未檢 齊，應於十五日內補齊。第一項通報資料如需持有藥物許可 證之藥商提供產品相關資料，藥商不得拒絕。 第6條 ◦ 持有藥物許可證之藥商於得知嚴重藥物不良反應之日起十五 日內，依第三條規定辦理通報。 嚴重藥物不良反應通報機制 醫療機構 藥局 副知 藥商 七日 十五日 通報中心 • 死亡 • 死亡 • 危及生命 衛生署 • • • • • 危及生命 造成永久性殘疾 胎嬰兒先天性畸形 導致病人住院或延長病人住院時間 其他可能導致永久性傷害需做處置者 藥物不良反應通報系統 台灣藥品安全監視網站 網址: http://adr.doh.gov.tw/ 上市後藥品之通報作業流程 藥品不良反應作業-評估作業 藥品譯碼：ATC code 不良反應譯碼：MedDRA code 其他評估內容： – – – – – – 不良反應型態 不良反應特性 嚴重度 是否記載於仿單或文獻 通報案件品質 相關性等 上市後藥品不良反應通報分析 資料來源至 99 年 12 月底 上市後歷年ADR通報案件數 12000 10555 10320 10000 8316 8000 案 件 數 6971 6000 4629 4000 3722 2000 2325 1831 1524 2507 2252 316 0 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 民國年 至99年12月底止共收到10555件上市後藥品不良反應(ADR)通報案件 上市後藥品ADR案件分析 通報來源 不良反結果 資料來源至99年12月底 TOP 10 前十大通報症 狀 通報數 1447 皮膚疹 搔癢性皮膚疹 553 414 皮膚搔癢 301 眼皮水腫 260 嘔吐 255 頭暈 204 蕁麻疹 185 腹瀉 165 呼吸困難 158 噁心 3942 小計 百分比 13.33% 5.09% 3.81% 2.77% 2.39% 2.35% 1.88% 1.70% 1.52% 1.46% 36.31% 前十大通報藥品 diclofenac ketorolac ioxitalamic acid zoledronic acid phenytoin acetylsalicylic acid ketoprofen cefazolin metoclopramide cisplatin 小計 通報數 百分比 260 2.56% 221 2.17% 157 1.54% 147 1.45% 141 1.39% 137 1.35% 134 1.32% 129 1.27% 128 1.26% 120 1.18% 1574 15.48% 總計 100.00% 總計 11071* 100.00% 11857* 資料來源至99年12月底 ATC分類 資料來源至99年12月底 ATC 分類 可疑藥品ATC分類 Antiinfectives for systemic use Antineoplastic and immunomodulating agents Musculo-skeletal system Nervous system Cardiovascular system Various Alimentary tract and metabolism Blood and blood forming organs Respiratory system Genito urinary system and sex hormones Systemic hormonal preparations, excl. Dermatologicals Antiparasitic products, insecticides and repellents Sensory organs 總計 通報數 2290 1851 1480 1402 812 715 631 449 212 133 121 39 百分比 22.51% 18.20% 14.55% 13.78% 7.98% 7.03% 6.20% 4.41% 2.08% 1.31% 1.19% 0.38% 22 0.22% 14 10171 0.14% 100.00% 資料來源至99年12月底 藥品安全資訊即時監控機制 藥品安全資訊即時監控機制之目的 協助衛生署食品藥物管理局，隨時監控國內、 外藥品安全相關資訊或輿論，並建立藥品不 良反應通報資料即時快速彙整及分析機制， 掌握國內外相關最新之藥品安全疑慮資訊。 以利衛生署食品藥物管理局及早因應及發布 新聞，提供執行藥物風險管理政策之參考， 提醒醫療專業人員相關用藥安全資訊，並降 低民眾之不理性恐慌心理。 藥品安全資訊即時蒐集整合（Rosiglitazone ） 2010/2/21 資料來源：美國 FDA Avandia (rosiglitazone): Ongoing Review of Cardiovascular Safety FDA notified healthcare professional and patients that it is reviewing the primary data from a large, long-term clinical study, RECORD, on possible cardiovascular risks with the diabetes drug, Avandia (rosiglitazone). In addition to the clinical trial, a number of observational studies of the cardiovascular safety of rosiglitazone have been published and FDA has been reviewing these on an ongoing basis. 網址 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/uc m201418.htm 藥品安全資訊即時蒐集整合（Rosiglitazone ） 2010/7/9 資料來源：加拿大Health Canada Status of Rosiglitazone Drugs in Canada (Avandia®, Avandamet®, and Avandaryl™) Heart-related events have previously been identified and included in the Canadian Product Monographs for rosiglitazone drugs. In 2007, Health Canada conducted a review of heart-related safety information for rosiglitazone. As a result, the Canadian Product Monographs for Avandia®, Avandamet® and Avandaryl™ were updated to include important new restrictions for use. These new restrictions were communicated to the public and to health care professionals in November 2007. It is important to note that the indications for use for rosiglitazone drugs are more restrictive in Canada than in the United States. In Canada: ◦ Rosiglitazone is not approved for use alone (i.e., as a "monotherapy"), unless metformin (another diabetes drug) treatment is inappropriate. ◦ Rosiglitazone is not recommended for use as part of a "triple therapy" (i.e., in combination with the diabetes drugs metformin and sulfonylurea). ◦ Rosiglitazone is not to be used (i.e., it is contraindicated) in patients with any stage of heart failure. 網址 http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/_2010/2010_116-eng.php 藥品安全資訊即時蒐集整合（Rosiglitazone ） 藥品安全資訊即時蒐集整合（Rosiglitazone ） 藥品安全資訊即時蒐集整合 （Rosiglitazone--summary ） 根據RECORD大型臨床研究統計結果，rosiglitazone可能會增加 心血管疾病的風險，美國FDA及加拿大衛生單位陸續發佈 Rosiglitazone對於心血管的風險，並且美國FDA於仿單 Boxed Warning加註心血管相關警語，而加拿大衛生單位則 針對適應症做了一些限制。因此TFDA於2010/7/15召開藥物 安全評估委員會 ，會中討論第二型糖尿病治療藥物 rosiglitazone （藥品名Avandia）之風險與臨床效益。經分析 評估國內不良反應通報資料及國內、外相關臨床試驗資料 後，決議rosiglitazone之臨床效益仍高於風險，該藥品仍可 繼續供病人臨床治療選擇，但必須加強藥品安全之管控。 決議摘要如下， （1）Avandia 不可作為糖尿病患者之第一線治療之選擇，只有當病人對 其他降血糖藥品單獨治療或合併治療均無法良好控制時，才可選擇使 限縮使用 用本藥品。 （2）不建議使用於缺血性心臟病之病人。 加框警語 （3）不建議使用於心臟衰竭症狀之病人。 （4）心臟衰竭狀態第3 級或第4 級的病人禁止使用本藥品。 藥品安全資訊即時蒐集整合（Sibutramine ） 2010年1月21日 資料來源：美國FDA (限制使用)、歐盟EMA(暫停販售)(同日發佈) Meridia (sibutramine hydrochloride): Follow-Up to an Early Communication about an Ongoing Safety Review The contraindication will state that sibutramine is not to be used in patients with a history of cardiovascular disease, including: History of coronary artery disease (e.g., heart attack, angina) History of stroke or transient ischemic attack (TIA) History of heart arrhythmias History of congestive heart failure History of peripheral arterial disease Uncontrolled hypertension (e.g., > 145/90 mmHg) 網址 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareP rofessionals/ucm198206.htm European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisation for sibutramine Weight-loss medicine associated with increased risk of cardiovascular events to be removed from all markets in the European Union 網址 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/01/WC500069995.pdf 藥品安全資訊即時蒐集整合（Sibutramine ） 2010年10月8日 資料來源：美國FDA 、澳洲TGA 、加拿大Health Canada 、Reuters(下市)(同日發佈) Meridia (sibutramine): Market Withdrawal Due to Risk of Serious Cardiovascular Events Abbott Laboratories and FDA notified healthcare professionals and patients about the voluntary withdrawal of Meridia (sibutramine), an obesity drug, from the U.S. market because of clinical trial data indicating an increased risk of heart attack and stroke. 網址 http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedica lProducts/ucm228830.htm 即時蒐集整合藥品安全資訊（Sibutramine ） 即時蒐集整合藥品安全資訊（Sibutramine ） 藥品安全資訊即時蒐集整合 （Sibutramine--summary ） 2010年1月21日根據SCOUT研究結果，美國FDA及歐盟相繼針對 Sibutramine提出限縮使用及暫停販售 衛生署曾於 98 年 11 月 20 日及 12 月 22 日 、 99 年 1 月 22 日 及 2 月 11 日 發布新聞及本藥品之風險效益再評估結果，並於 99 年 1 月 22 日 彙整該成分藥品所有安全性資料（包括 Sibutramine Cardiovascular OUTcomes, SCOUT 研究計畫），邀集專家重新評估該 藥品之風險效益，認為該成分藥品具有增加血壓及心跳作用，對於 心血管疾病病患本來即有一定程度之風險，因此要求持有該成分藥 品許可證之藥商，將原列於該藥品仿單「警語」欄位中有關該藥品 有增加心血管疾病患者風險等內容，提升至「禁忌」，同時將冠狀 動脈心臟病、鬱血性心衰竭、心律不整、周邊動脈疾病、未良好控 制之高血壓及有中風或暫時性腦缺血發作等病症同列為禁忌症。 藥品安全資訊即時蒐集整合 （Sibutramine--summary ） 2. 食品藥物管理局於9 月 16 日 召開藥物安全評估委員會，同時參 酌歐、美國家之目前管理規定後，在考量國內減重藥物之供應情 形、國人用藥行為等因素，做出下列決策： （ 1 ）要求持有 sibutramine 成分藥品許可證之藥商，必須於 1 個月內提出 「風險評估暨藥品管控計畫書」，供衛生署評估是否准許其繼續販售。 （ 2 ）為保障病患使用安全，含 sibutramine 成分藥品，必須在醫師充份監 控病人情形下始得使用，藥局藥師則需確實依據醫師處方箋調劑本藥品， 並與醫師保持良好溝通管道，協助監控病人有無不良反應情形。食品藥 物管理局將與地方衛生局將加強查核，一旦發現藥局未依醫師處方調劑 或擅自販賣該類藥品，將依藥事法處罰。 （ 3 ）要求醫院或診所醫師處方該成分藥品時，應審慎評估病人之風險效益 後，必須依適應症「體重控制計畫之支持療法 -BMI 大於或等於 30 kg/m2 的營養型肥胖病人； BMI 大於或等於 27 kg/m2 併有第二型糖尿病、 高血脂等危險因子的營養型體重過重病人」確實使用。處方本藥品時， 應告知病人可能的副作用並嚴密監控病人用藥後之情形。 藥品安全資訊即時蒐集整合 （Sibutramine --summary） 3. 2010年10月9日衛生署根據綜合評估最新資料，澳洲 TGA於2010 年10 月8 日公布，含sibutramine 成分藥 品將撤離澳洲市場；美國FDA亦於2010 年10 月8 日 公布，原廠藥商亞培公司自願將該成分藥品撤離美國 市場。衛生署食品藥物管理局於10 月8 日、9 日立即 召開會議，根據各國最新評估資料，確認該成分藥品 之風險高於臨床效益，因此，廢止所有該成分藥品許 可證；並發佈公告及新聞稿，要求許可證持有藥商應 於1 個月內收回市售品。 藥品安全資訊即時蒐集整合(Propoxyphene) 2010/11/20 資料來源：美國FDA Propoxyphene: Withdrawal - Risk of Cardiac Toxicity Sold as Darvon, Darvocet, and generics ISSUE: FDA notified healthcare professionals that Xanodyne Pharmaceuticals has agreed to withdraw propoxyphene, an opioid pain reliever used to treat mild to moderate pain, from the U.S. market at the request of the FDA, due to new data showing that the drug can cause serious toxicity to the heart, even when used at therapeutic doses. FDA concluded that the safety risks of propoxyphene outweigh its benefits for pain relief at recommended doses. FDA requested that the generic manufacturers of propoxyphene-containing products remove their products as well. 網址 http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedica lProducts/ucm234389.htm 藥品安全資訊即時蒐集整合(Propoxyphene) 藥品安全資訊即時蒐集整合(Propoxyphene) 藥品安全資訊即時蒐集整合 (Propoxyphene--summary) 食品藥物管理局針對該成分藥品進行再評估，參考專家委 員會之建議，於100 年2 月15 日公告含該成分藥品安全性 再評估未獲通過，並於3月8日公告廢止所有含該成分藥品 許可證。 請醫師儘速替正在使用含該成分藥品之病患更換其他較安 全適當之替代藥品，並請正在使用含該成分藥品之病患儘 速回診主治醫師。 該成分藥品下市之考量因素： （一） 該藥品使用於老年人、肝腎功能不良之病人、誤用或 藥物交互作用時，會影響該藥品之代謝速率，增加該藥品 之血中濃度，風險可能提高。 （二） 國內使用量、處方數及使用人數有逐年增加之趨勢。 （三） 本署已核准其他較安全之替代藥品供臨床治療選擇， 病人無須承擔嚴重心臟不良反應之風險。 發佈新聞稿及藥品安全資訊風險溝通表函文於 網站 http://adr.doh.gov.tw/default.asp 發佈新聞稿及藥品安全資訊風險溝通表函文於 網站 http://www.fda.gov.tw/itemize_list.aspx?site_content_sn=1571 藥品安全相關資訊電子報訂閱 訂閱網址 http://adr.doh.gov.tw/default.asp 上市後藥品安全防護網 結論 如發現疑似罕見、目前未知、或是嚴重的藥品 不良反應請確實進行通報，以加強上市後藥品 安全之把關。 健全之藥物不良反應通報系統，有賴於各醫療 專業人員確實依法通報，以保障民眾用藥安全。 Thank you for your Attention 財團法人藥害救濟基金會 全國藥物不良反應通報中心 台北市中正區羅斯福路一段32號2樓 諮詢專線：23960100 傳真專線：23584100 E-mail：ADR總窗口[email protected] [email protected]