Transcript HRZE (S)

Management of difficult to treat
tuberculosis patients
อ.นพ.เศกสรรค์ ชัยสุ ขสั นต์
รศ.พญ.วิภา รีชัยพิชิตกุล
รศ.นพ.บุญส่ ง พัจนสุ นทร
รศ.พญ.วิภา รีชัยพิชิตกุล
หน่ วยโรคระบบทางเดินหายใจและเวชบาบัดวิกฤต
ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์
มหาวิทยาลัยขอนแก่ น
Tuberculosis patient
Difficult in TB management
1. Diagnosis in cases of no sputum production :
Dx & DDX
2. Intolerance in anti-TB drugs: SE
3. Persistent sputum AFB positive: MDR-TB
Regiment for TB management: WHO
CAT 1 :
New smear positive, or severe case
(TB meningitis, TB spine)
2 (3) HRZE (S)/4 HR
CAT 2 :
Relapse, failure, or treatment after default
2 HRZES/1(2) HRZE/5 HRE
CAT 3 :
New smear negative, or not severe case (TB LN)
2 HRZ/4 HR
CAT 4 :
Chronic case
Combination of at least 3 reserved drugs or
INH alone
Dosage : Depended on initial body weight
Daily dose (mg)
Drug
30-39 kgs 40-49 kgs
50 kgs up
INH
300
300
300
RMP
450
1500
600
PZA
300
1000
2000
EMB
800
1000
1200
SM
500
750
1000
Regiment of anti-TB drugs
- ถ้ าใน regiment มี RMP+PZA สามารถ short
เช่ น 2 HRZE(S) + 4 HR หรื อ
course
2 HRZ + 4 HR
- Regiment ที่มี RMP จะลดการเกิด relapse ของ TB
- ระยะเวลาที่ให้ การรักษาที่นานพอจะลดการ relapse ของ TB
- INH มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อได้ อย่ างรวดเร็วภายใน 2 วันแรกทีเ่ ริ่มยา
(early bactericidal activity)
ได้
นอกจากนั้นยังมีฤทธิ์ป้องกันการดือ้ ยาเมื่อให้ ร่วมกับยาอื่น
- PZA จะฆ่ าเชื้อได้ ดใี นภาวะทีเ่ ป็ นกรด (pH 5.5) จึงมีประโยชน์ น้อย
ใน continuation phase
(Mitchison DA. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 699-706.)
Difficult to Treat Pulmonary Tuberculosis
Problem Cases
• Case 1 ผู้ป่วยชาย อายุ 75ปี อาชีพ ทานา ทีอ่ ยู่ อ. บ้ านฝาง จ.ขอนแก่น
CC : มีผื่นแดง คัน ตามร่ างกายมา 1 สั ปดาห์
PI : 20 ปี ก่อน ได้ รับการวินิจฉัยว่ าเป็ นวัณโรคปอดทีร่ พ.ชุ มชน ไม่ ทราบผลเสมหะ ได้ ยา
รักษา 6 เดือน อาการหายเป็ นปกติ ไม่ มไี ข้ หรื อ ไอเรื้อรังอีก
1 เดือน ก่อน ไข้ ต่าๆ เบื่ออาหาร ไอ เสมหะมีเลือดปนบางครั้ง อ่อนเพลีย เป็ นอยู่
ประมาณ1 สั ปดาห์ ไปตรวจทีร่ พ.ชุ มชน ผล sputum AFB 3+
ได้ ยารักษาเป็ น HRZES
1 สั ปดาห์ ก่อน หลังกินยา ได้ ประมาณ10 วัน ผู้ป่วยมีผื่นแดง คัน เกิดขึน้ ทัว่ ร่ างกาย
ไปตรวจรพ.ชุ มชน ได้ refer มารักษาต่ อรพ. ศูนย์ ขอนแก่ น
ไม่ เคยแพ้ยาอะไรมาก่อน , ไม่ มีโรคประจาตัวอื่นๆ
PE : GA : elderly man with generalize skin rash
Vital sign : BP 100/60 mmHg PR 90 /min RR 20 /min BT 37.5 C
HEENT : mild pale conjunctivae , anicteric sclerae
no oral ulcer , cervical LN impalpable
H&L : regular heart sound , normal S1S2
no murmur
clear breath sound both
Abd: soft not tender , liver & spleen
impalpable
Ext: no edema
Skin : erythematous skin lesion with scaling
Diagnosis :Active pulmonary TB with
exfoliative dermatitis
What can we do for this patient now ?
Case 1
Elderly male (75 yr)
- Pulmonary TB: Symptom 1 month + sputum AFB 3+
Relapse vs Reinfection
(Previous history complete treatment of Pul TB 20 yr ago)
(regimen 6 months, no cough + no fever)
- On HRZES ~ 1 wk
Exfoliative dermatitis
Problems: Active pulmonary TB with
Exfoliative dermatitis from anti-TB
Maculopapular rash
Exfoliative dermatitis
Steven-Johnson syndrome
Tuberculosis recurrence
Relapse
เชื้อเดิม
ระวังเชื้อดือ้ ยา
Re-infection
เชื้อใหม่
มักจะเป็ นเชื้อที่ไวต่ อยา
Relapse
- Recurrence
ภายใน 6 เดือน
- Poor compliance
- Received non-rifampicin
containing regimen
- HIV positive
(Kritski AL, et al. Chest 1997; 111: 1162-7.)
Rifampicin-containing anti-TB regimens
Overall recurrence rate for HIV-positive
patients was 16.7% while it was 0.5% for
HIV sero-negative patients
(Daley CL. Lancet 1993; 342: 756-7.)
Predictors of relapse among pulmonary
tuberculosis patients treated in a DOTS
programme in South India
(Thomas A, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 556-61.)
- Objective :
Identify risk factors associated with relapse among
cure TB patients in DOTS programme in South India
- Cohort Study : between April 2000 and December
2001 fluorescence microscopy for AFB and by culture
M.TB at 6, 12 and 18 months after treatment
completion
Results
:
534 cured patients, 503 (94%) F/U 18 months after
treatment completion
:
62 (12%) relapsed; 48 of 62 (77%) relapses occurred
during the first 6 months of F/U
:
Patients who took treatment irregularly were twice more
likely to have relapse than adherent patients
(OR 2.5; 95% CI 1.4 to 4.6)
:
Other independent predictors of relapse were initial drug
resistance to INH and/or RMP (OR 4.8; 95% CI 2.0 to 11.6)
and smoking (OR 3.1; 95% CI 1.6-6.0)
Results
: Relapse rate among non-smoking, treatment
adherent patients with drug-sensitive
organisms was 4.8%
Case 1
- ดังนั้น น่ าจะเป็ น Re-infection
- เคย on regimen short course 6 เดือน เมื่อ 20 ปี ก่ อน
ตอบสนองดี
ขณะนีผ้ ู้ป่วยอายุ 75 ปี
อาจจะให้ เป็ น 2HRE + 7HR
และส่ งตรวจ sputum culture for TB
(แต่ ผ้ ูป่วยรายนีไ้ ด้ HRZES แล้ วมีผื่น exfoliative dermatitis)
Incidence per 100 person-months
Incidence of serious side effects by type and drug
430 active TB patients treated between 1990-1999 Canada
0.7
INH
RIF
PZA
EMB
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Rash
Hepatitis
GI
Visual
(Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)
Adjusted hazard of all, or specific, side effects in
association with clinical characteristics
Any Serious
HR
Female sex
95% CI HR
Rash/Fever
95% CI HR
Hepatitis
95% CI
2.5 1.3 to 4.7 1.9 0.7 to 4.8 2.2 0.7 to 6.9
GI Upse
HR 95% CI
3.6 0.6 to 11.8
(versus male)
Age, yr
35-59 (versus < 35) 1.7 0.8 to 3.8 1.0 0.3 to 3.1
4.8 0.9 to 25
60+ (versus < 35) 2.9 1.3 to 6.3 1.3 0.4 to 4.1
7.7 1.5 to 40
From Asia
2.5 1.3 to 5.0 2.8 1.1 to 7.5
2.2 0.7 to 6.9
2.1 0.3 to 14.9
6.4 1.2 to 36
3.6 0.8 to 15.2
(versus all others)
(Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)
Adjusted hazard of all, or specific, side effects in
association with clinical characteristics
Any Serious
Rash/Fever
Hepatitis
GI
Upset
HR 95% CI
Drug resistant
1.8 0.8 to 4.3
HR
1.0
95% CI
HR 95% CI
HR 95% CI
0.2 to 4.5 2.7 0.7 to 10.5
0.9 0.1 to 7.3
(versus pansensitive)
Abnormal baseline1.6 0.6 to 4.2
2.3
0.6 to 8.0
-
-
3.9 0.8 to 19.5
LFTs (versus normal)
HIV-positive
3.8 1.05 to 13.4 5.1
(versus negative or NA)
1.02 to 27 4.3 0.5 to 38
-
-
(Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)
Association of age with interval from start of therapy
until occurrence of any major side effect
(Cox proportional hazards regression)
17-34 years
35-50 years
> 60 years
Age >60
(Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)
Case 1
การรักษา
:
:
:
:
หยุดยา HRZES เพราะ exfoliative dermatitis
(เป็ นไปได้ จากยาทุกตัว)
antihistamine เช่ น CPM หรื อ Atarax (10) 1x3 pc
corticosteroid เช่ น Dexa 5 mg iv ทุก 6 ชั่วโมง
หรื อ Prednisolone oral 2x2 pc
case นีเ้ ป็ น active TB (Sputum AFB 3+)
เมื่ออาการทางผิวหนังดีขนึ้ แล้ ว (1-2 wk) ค่ อย challenge ยา anti-TB
INH
EMB
SM หรื อ
INH
EMB
Ofloxacin
(ในกรณีที่เป็ น maculopapular rash เมื่อผื่นดีขนึ้ : INH
EMB
RMP)
Re-introduction of anti-TB drugs following
drug reaction
Daily dose (mg)
Drug
Day 1
Day 2
Day 3
INH
50 mg
300 mg
300 mg
RMP
75 mg
300 mg
full dose
PZA
250 mg
1000 mg
full dose
EMB
100 mg
125 mg
500 mg
500 mg
full dose
full dose
SM
¼ tablet แล้ วค่ อยๆเพิม
่ เป็ น full dose
Challenge anti-TB drugs
-
เมื่อได้ ยาเต็มขนาด 3-5 วันแล้ ว จึงเริ่มพิจารณายาตัวต่ อไป
- ถ้ ามีอาการแพ้ ยาให้ หยุดยาจนอาการดีขน
ึ้ จึงเริ่มยาใหม่ ตวั ต่ อไป
- ถ้ าฤทธิ์ข้างเคียงที่รุนแรงเกิดจาก PZA และ/หรื อ EMB
และ/หรื อ SM ไม่ ควร
challenge ยาดังกล่ าวอีก
- เริ่ มนับเวลาการรั กษาอีกครั้ง ภายหลังเริ่ มยาระบบใหม่ ได้
(Modified WHO modules of managing tuberculosis, 2003.)
ดังนั้น regiment ที่ได้
น่ าจะเป็ น
2 HES/10-16 HE
2 HEO/10-16 HE
หรื อ
ตามผลเพาะเชื้อ ว่ าไวต่ อยาดังกล่ าวหรื อไม่
ควรตรวจตา กรณีที่ต้องได้ EMB มากกว่ า 2 เดือน
(ถ้ า high dose EMB 25 mg/kg/d หรื อได้ ยา > 2 เดือน
มีโอกาสเกิด optic neuritis ได้ )
Case 2 ผู้ป่วยชาย 31 ปี อาชีพ รับจ้ าง ทีอ่ ยู่ อ.ภูผาม่าน ขอนแก่น
CC : ไอมาก นา้ หนักลดมาประมาณ 3 เดือน
PI : 1+ ปี ก่อน ไข้ ต่าๆ ไอ เสมหะขาว เหนื่อย เพลีย ไปตรวจรพ.ช. แพทย์บอกเป็ นวัณ
โรค ให้ ยากินเป็ น HRZE แต่ ผ้ ปู ่ วยบอกกินแล้ วเหลือง เหนื่อยมากขึน้ หลังกินยา
ประมาณ2สั ปดาห์ จึงไปทีร่ พ.เดิม แพทย์เปลีย่ นยาเป็ น HES 2เดือน รับยาครบ
ต่ อมา ได้ เป็ น HE ผู้ป่วยกินยาได้ ประมาณ 5 เดือน แล้ว ไม่ กนิ ยาต่ อ เพราะรู้ สึกสบาย
ขึน้ แล้ว
3 เดือนก่อน ไอมาก ขึน้ อีก เสมหะเขียว ขาว ไม่ มีเลือดปน นา้ หนักลดประมาณ 4
กก. ไปตรวจ รพ.ช พบ sputum AFB 3+ anti HIV non reactive แพทย์คดิ ถึง เชื้อดือ้
ยา จึงส่ งตัวมารพ. ขอนแก่น
PE: GA Thai cachexic man , lowgrade febrile , full conscious
V/S : BP 90/60 mmHg PR 80 /min
RR 20 /min BT 38.1 C
HEENT : not pale , anicteric , cervical LN impalpable
H&L : normal heart sound , coarse crepitation Rt lung
Abd: soft not tender , no mass , impalpable liver and spleen
Ext : no edema , no clubbing
Diagnosis :
Suspect MDR TB
Proper Treatment ?
Progression :
ทีร่ พ.ขอนแก่น ได้ ส่ง sputum c/s for TB ไป ให้ ยาเป็ น HRZES นัด 1 เดือน
1 เดือนต่ อมา ผล sputum c/s for TB ยังไม่ ออก แต่ ผ้ ปู ่ วยอาการดีขนึ้ จึงให้ ยาเช่ นเดิมต่ อ
1 เดือนต่ อมา ผล sputum c/s for TB ยังไม่ ออก sputum AFB – จึงลดยาเป็ น HRZE
1 เดือนต่ อมา ผล sputum c/s for TB ยังไม่ ออก ผู้ป่วยรู้ สึกสบายดี นน.ขึน้ จากตอนเริ่ม
รักษา 4 กก. sputum AFB – ยังให้ HRZE
2 เดือนต่ อมา ผู้ป่วย รู้ สึกสบายดี นน.ขึน้ อีก 1 กก. ไอห่ างๆ ไม่ ไข้ ทางานปกติได้
ผล sputum c/s for TB ขึน้ เชื้อ M. tuberculosis sense Kanamycin , Ofloxacin
Resist Streptomycin , INH , Rifampicin , Ethambutol ไม่ มีผล ของ PZA หรื อ ยาอื่นๆ
Management of
“Difficult to Treat”
Tuberculosis Patients
Boonsong Patjanasoontorn, MD, FCCP, FCCM
Associate Professor of Medicine
Division of Respiratory & Critical Care Medicine
Department of Medicine
Faculty of Medicine, Khon Kaen University
[email protected]
HIROSHIMA
6 August 1945
Tuberculosis:
Global Epidemic 2000s
Estimated new cases:
9.2 m. in 2001
10.2 m. in 2005
Estimated TB deaths:
~ 3-3.5 m./year in 2000s.
Tuberculosis Programme / WHO 2001
Tuberculosis:
Global Epidemic 2000s
“Latent TB infection ~ 1 in 3
(2 billions) of world populations
10 % develop active TB sometimes in
their lifetime
 ~16 million are TB/HIV co-infection: 3-10
% develop active TB yearly.
Tuberculosis Programme/WHO2001
TB & HIV:
A Cursed Duet
• Case 1: Elderly Tuberculosis with Exfoliation
After Start Anti-TB
• Case 2: Man With Active Tuberculosis After
Defaulted
• Case 3: Young Middle Symptomatic HIV with
Active TB
• Case 4: Jaundice After Treatment of TB
Management of
“Difficult to Treat”
Tuberculosis Patients
Re-treatment after Default
Boonsong Patjanasoontorn, MD, FCCP, FCCM
Associate Professor of Medicine
Division of Respiratory & Critical Care Medicine
Department of Medicine
Faculty of Medicine, Khon Kaen University
[email protected]
Case 2
Treatment after Default
• Is this the drug resistant tuberculosis?
• Primary or acquired ?
• Which agent or agents?
• Monoresistance or Polyresistance?
• Which type?
• Compound Resistance or
• Multiple drug Resistance (MDR-TB)
• How to manage this difficult TB case?
Drug resistance: TYPE
• Acquired resistance:
resistance after
treatment
• Primary resistance:
resistance before
start initial treatment
• Combined or overall resistance:
combination of both types of
resistance
Drug resistance: TYPE
• Transmitted resistance:
 known “source case” &
 confirmed by DNA
fingerprint (RFLP)
Drug resistance:
Number of drug resistance
• Mono-resistance: resist to single agent
• Poly-resistance: resist more than one agents
Multiple drug resistance:
resist to isoniazid and rifampicin
± other(s)
Compound drug resistance:
resist to other anti-TB agents and
may resist to H or R
Case 2
•31 yr-old-man
•1+ yr: First Dx, ?smear status
H
E
Z
R
2 WEEKS
% 1ry
RESISTANT
Drug resistance Situation in
Thailand-1999
• Overall resistance
25.5 %
• Monoresistance
• Polyresistance
16.8 %
8.7 %
• 2 drugs resistance
• 3 drugs resistance
• 4 drugs resistance
• MDR-TB “H” & “R”
6.3
1.5
0.9
2.1 %
Prevalence of Each Drug Resistance,
New TB Cases
Thailand-1999
14
12
10
8
% Resistance
6
4
2
0
INH
RMP
EMB
STM
Case 2
•31 yr-old-man
•1+ yr: First Dx, ?smear status
H
E
Z
R
2 WEEKS
12.5
8
? NA
5.8
% 1ry
RESISTANT
•Is it possible to develop acquired drug
resistance?
Drug Resistant Tuberculosis: Development & Spreading
Wild Mycobacterium tuberculosis Strain
spontaneous mutation
Isolated Strains with
“Genetic” Drug Resistance
Selection by poor compliance &
inadequate therapy
Acquired Drug Resistance
Mono, poly, compound & MDR-TB
Transmission due to delayed Dx & Rx
Inadequate infection control
Transmitted Drug Resistance &
Primary Drug Resistance
Risk Factors of
Acquired Drug Resistance
• Inadequate regimen**
– Insufficient number of drugs (start only 3
drugs)
– Adding single agent to failing regimen
• Noncompliance & nonadherence**
• Activity of disease
Case 2
•31 yr-old-man
•1+ yr: First Dx, ?smear status
H
E
Z
R
2 WEEKS
12.5
8
? NA
5.8
% 1ry
RESISTANT
H
E
S
H
E
2 mos.
5 mos
Case 2
•31 yr-old-man
•1+ yr: First Dx, ?smear status
H
E
Z
R
2 WEEKS
12.5
8
? NA
5.8
% 1ry
RESISTANT
H
E
S
H
E
2 mos.
5 mos
Case 2
Treatment after Default
• Is this the drug resistant tuberculosis?
Case 2
Treatment after Default
• Is this the drug resistant tuberculosis?
• Primary or acquired ?
• both
Case 2
Treatment after Default
• Which agent or agents?
• Monoresistance or Polyresistance?
• Which type?
• Compound Resistance or
• Multiple drug Resistance (MDR-TB)?
Case 2
Treatment after Default
• Which agent or agents?
•
•
•
•
Likely Polyresistance
Likely resist to H, E,
Probable S, R
Less likely but also possible to Z
Case 2
Treatment after Default
• Which type?
• Compound Resistance or
• Multiple drug Resistance (MDR-TB)
Case 2
Treatment after Default
• How to manage this difficult TB case?
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
Intensive Phase +
Maintainance Phase
Standard Regimen:
Cure
> 95 %,
relapsed rate
<5%
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
New Case / Smear Positive
2HRZE / 4HR
6 m.
2HRZE / 4H3R3
2HRZS / 4HR
8 m.
2HRZE / 6HE
9 m.
2HRE / 7HR
18 m.
2HES / 16HE
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
New Case / Smear Negative
2HRZE / 4HR
6 m.
2HRZ / 4HR
4 m.
2HRZ / 2HR
สมาคมปราบวัณโรคแห่งประเทศ
์ ห่ง
ไทยร่วมกับสมาคมอุรเวชชแ
ประเทศไทย
แนวทางการวินจ
ิ ฉ ัยและร ักษา
ว ัณโรคในประเทศไทย (ฉบ ับ
ปร ับปรุงครงที
ั้ ่ ๒) ปี ๒๕๔๒
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
“Default” or Relapsed,
Smear + ve
2HRZES / 1HRZE / 5HRE
Not for “treatment failure”
Case 2
•31 yr-old-man
•1+ yr: First Dx, ?smear status
H
E
Z
R
2 WEEKS
12.5
8
? NA
5.8
% 1ry
RESISTANT
H
E
S
H
E
H
R
Z
E
H
R
Z
E
2 mos.
5 mos
S
Case 2
•TB C/S report
•Sense to kanamycin, ofloxacin
•Resist to H, R, E
•Patient clinically response
•Sputum smear convertion
H
R
Z
E
H
R
Z
E
H
R
Z
E
H
R
Z
E
S
What should we do after
culture results?
How to do in general
• Mass Population
Treatment
• Individualized treatment
• Mass Population
Treatment
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
“Default” or Relapsed,
Smear + ve
2HRZES / 1HRZE / 5HRE
Not for “treatment failure”
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
Treatment Failure or
MDR TB
Send sputum C/S for TB x 2 days
Give at least 3 new anti-TB agents
continue until complete > 24 mos. after
smear or culture is negative
Treatment of TB Disease
• Individualized
Management
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
Intensive Phase +
Maintainance Phase
Standard Regimen:
Cure
> 95 %,
relapsed rate
<5%
Treatment of MDR-TB
Drug
Resistance
Regimen
Duration
(Mo.)
HR (±S)
6Z-E-FQ-AK/12Z-E-FQ
18
HRE (±S)
6Z-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24ZFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZ (±S)
6E-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24EFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZE (±S)
6FQ-AK-Ethio-PAS-CS/24FQ-EthioPAS-CS
30
Case 3 ผู้ป่วยชาย 32 ปี อาชีพ รับจ้ าง ทีอ่ ยู่ อ.เมือง มหาสารคาม
CC: เหนื่อย อ่อนเพลีย ไข้ เป็ นๆ หายๆ มา ประมาณ 1 เดือน
PI : 1 เดือน เหนื่อยง่ าย ออกแรงได้ ลดลง ไข้ ต่าๆ ตอนกลางคืน เบื่ออาหาร นน. ลดประมาณ
3 กก. ไอแห้ งๆ ไม่ มีเสมหะ ซื้อยากินเอง อาการไม่ ดขี นึ้ จึงมารพ.
PH : ทราบว่ าติดเชื้อ HIV มาประมาณ 7 ปี เคยเป็ น cryptococcal meniangitis รักษาที่
รพ.ใกล้บ้าน ขณะนีไ้ ด้ ยา fluconazole 200 mg / day
Bactrim 2 tab / day
PE : GA : Cachexic Thai man , afebrile , conscious
V/S : BP 90/60 mmhg PR 96 /min
RR 24 /min BT 37.0 C
HEENT : mild pale , anicteric , OT & OHL + ve
Cervical LN impalpable
H&L : normal heart sound , Clear breath sound both
Abd : soft not tender , impalpable liver & spleen
Ext : no edema ,PPE + ve
Diagnosis :
AIDS with chronic pneumonia
cryptococcal meningitis
Sputum AFB วันนั้น - ve
Proper Management ?
Progression : แพทย์ทรี่ ักษาวันนั้นให้ ยา HRZE + Fluconazole + bactrim เช่ นเดิม
1 เดือนต่ อมา ยังคงมีอาการไอแห้ งๆ เหนื่อยเพลีย เช่ นเดิม sputum AFB วันนี้ positive 3+ ได้
ยา HRZE Fluconazole + bactrim
1 เดือนต่ อมา ผู้ป่วยยังรู้ สึกเหนื่อย เพลีย นน.ไม่ ขึน้ กินอาหารไม่ ได้ ไข้ ต่าๆ บางวัน sputum
AFB positive 2+
** What The Proper Management Now ? **
Proportion of HIV-attributed Tuberculosis Cases in the World
Estimates for 1990, 1995 & 2000
10.2 M
8.8 M
7.5 M
4.2 %
8.4 %
13.9 %
TB & HIV:
A Cursed Duet
Lifetime Risk of Active Tuberculosis
70
60
50
40
Active TB
30
20
10
0
PPD+/HIV-
PPD+/HIV+
Frequency of Extrapulmonary Tuberculosis in
HIV/AIDS with various CD4 Count
70
60
50
40
% of Pts
30
20
10
0
>300
201-300
101-200
CD 4 cells/uL
0-100
Clinical Features of Tuberculosis in Relation to
HIV Status
Clinical
features
HIV-
Early HIV
Advanced AIDS
TST > 10 mm
75-80
40-70
10-30
sites involved
CXR
Sputum AFB +
80% pulmonary
16% XP
4% both
87% CAVITARY
8% ADENOPATY
12% EFFUSIONS
<1%NORMAL
70-80%
76% CAVITARY
23%ADENOPATY
11% EFFUSION
5% NORMAL
20-30% pulmonary
50-70% XP
30-70 % both
33% CAVITARY
60% ADENOPATHY
0% EFFUSION
20% NORMAL
~50 %
30-40%
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
Intensive Phase +
Maintainance Phase
Standard Regimen:
Cure
> 95 %,
relapsed rate
<5%
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
New Case / Smear Positive
Early HIV
2HRZE / 4HR
Treatment of Tuberculosis in HIV
Author, Yr,
Site
Perriens,1991
Zaire
Small, 1991
San Francisco
Mukadi, 1992
Zaire
Jones, 1994
Los Angeles
Perriens,1991
Zaire
Perriens,1991
Zaire
Regimen
Number of pts
Mortality(%)
Failure (%)
Recurrence
(%)
2HTS/4HT
170
31
16
14
2HRE/7HR
132
44
1
5
2HRZE/4H2R2
107
21
7
7
2HRZ/7HR
50
44
6
0
2HRZE/4H2R2
124
13
3.8
9
2HRZE/10H2R2
123
16
3
1.9
FACTS ABOUT REGIMENS AND
OUTCOMES
• less potent regimen --> more early mortality
(okwera et al. 1994, elliott et al 1995,
hawken et al . 1993)
• SSC --> more side effects and drug
interactions(okwera et al. 1994)
• Relapse rate is higher in 6 mos. Regimen as
compared to 9, 12 mos regimen (Hawken.
1993, Perriens 1995, El-Sadre 1998, Pulido
1997))
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis in HIV
New Case / Smear Positive
Late HIV/AIDS
2-3HRZE / 6HR
ART for TB individuals with HIV co-infection
CD4 count
Recommend
< 200
Start TB treatment, start
ART as soon as TB
treatment is tolerated (~2
weeks-2 mos.)
Recommend ART
Start TB treatment, start
ART after initial phase
Consider ART
> 350
Start TB treatment
Defer ART, start
after completion
Not available
Start TB treatment
Consider ART
200-350
Comments
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
“Default” or Relapsed,
Smear + ve
2HRZES / 1HRZE / 5HRE
Not for “treatment failure”
Treatment of
Pulmonary Tuberculosis
Treatment Failure or
MDR TB
Send sputum C/S for TB x 2 days
Give at least 3 new anti-TB agents
continue until complete > 24 mos. after
smear or culture is negative
HIV & primary Drug Resistance
HIV-
HIV+
1615
364
INH
3.5
10.9
P< 0.001
RMP
2.9
9.4
P< 0.001
MDR-TB
0.4
5.2
P< 0.001
Punnotok J, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:537-43
Treatment of MDR-TB
Drug
Resistance
Regimen
Duration
(Mo.)
HR (±S)
6Z-E-FQ-AK/12Z-E-FQ
18
HRE (±S)
6Z-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24ZFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZ (±S)
6E-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24EFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZE (±S)
6FQ-AK-Ethio-PAS-CS/24FQ-EthioPAS-CS
30
Treatment of MDR-TB
Drug
Resistance
Regimen
Duration
(Mo.)
HR (±S)
6Z-E-FQ-AK/12Z-E-FQ
18
HRE (±S)
6Z-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24ZFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZ (±S)
6E-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24EFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZE (±S)
6FQ-AK-Ethio-PAS-CS/24FQ-EthioPAS-CS
30
Treatment of MDR-TB
Drug
Resistance
Regimen
Duration
(Mo.)
HR (±S)
6Z-E-FQ-AK/12Z-E-FQ
18
HRE (±S)
6Z-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24ZFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZ (±S)
6E-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24EFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZE (±S)
6FQ-AK-Ethio-PAS-CS/24FQ-EthioPAS-CS
30
Treatment of MDR-TB
Drug
Resistance
Regimen
Duration
(Mo.)
HR (±S)
6Z-E-FQ-AK/12Z-E-FQ
18
HRE (±S)
6Z-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24ZFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZ (±S)
6E-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24EFQ-Ethio-PAS (or CS)
30
HRZE (±S)
6FQ-AK-Ethio-PAS-CS/24FQ-EthioPAS-CS
30
TB & HIV:
A Cursed Duet
Treatment of Latent TB Infection in HIV
• HIV with PPD+> 5mm.
• Symptomatic  investigation and
treatment
• Asymptomatic: INH 300 mg/day 3 mo.
• Decreased risk of active TB ~ 40 % esp first
2.5 yrs. Duration (?new infection)
• ± Prolonged survival
• Post-treatment “H” (Haiti) or “HR” (Zaire)
reduced early relapse
Risk of TB reactivation in various populations
with+TST
Risk Factor
AIDS
HIV infection
IVDU(HIV seronegative)
Other immunocompromising
conditions
Recent converter
< 1 yrs
1-7 yrs
Abnormal CXR
Extreme age (<5,>65yrs)
Underweight >5%->15%
Risk ( TB cases/1000 pt-y)
170
35-162
10
3.6-16
12.9
1.6
2-13.6
2.2-5
2-2.6
ATS/CDC Statement Committee. MMWR 2000; 49: 1-51.
Testing for
TB Disease and Infection
Reading the Tuberculin Skin Test
• Read reaction 48-72 hours after
injection
• Measure only induration
• Record reaction in millimeters
Tuberculosis Screening Flowchart
At-risk person
Tuberculin test + symptom review
Negative
Positive
Chest x-ray
Normal
Treatment
not indicated
Candidate for
Rx of latent
TB
Abnormal
Evaluate
for active
TB
Screening for Tuberculosis
Chest Radiograph
• To screen for active TB
you should still perform
chest radiographs
Isoniazid Therapy for LTBI
HIV (+) Patients
Location
Regimens
Reduction in TB
Haiti*
12 mo INH vs placebo
83%
Uganda
6 mo INH vs placebo
70%
Zambia*
6 mo INH2 vs placebo2
70%
Kenya*
6 mo INH vs placebo
40%
*These trials also included a TST (-) study arm in which no
protection was observed
New Treatment of LTBI
Regimen
Duration
(months)
Interval
Comments
Isoniazid
9
Daily
Twice-wkly
Preferred regimen
DOT necessary
Isoniazid
6
Daily
Twice-wkly
Not for HIV+
DOT necessary
Rifampin
4
Daily
For INH-R
ATS/CDC AJRCCM 2000;161:S221
Treatment of TB Disease
Management of
“Difficult to Treat”
Tuberculosis Patients
TB & HIV
Boonsong Patjanasoontorn, MD, FCCP, FCCM
Associate Professor of Medicine
Division of Respiratory & Critical Care Medicine
Department of Medicine
Faculty of Medicine, Khon Kaen University
[email protected]
Case 4 ผู้ป่วยชาย 66 ปี ไม่ ได้ ประกอบอาชีพ ทีอ่ ยู่ อ.เมือง ขอนแก่น
CC : เหนื่อยเพลีย กินอาหารไม่ ได้ มา 7 วัน
PI : 1 เดือนก่อน มีไข้ ต่าๆเป็ นๆหายๆมักเป็ นช่ วงกลางคืน ไอเสมหะสี ขาว ไม่ มาก ไม่ มี
เลือดปน เบื่ออาหาร นน.ลดประมาณ 3 กก. เป็ นอยู่ประมาณ 2 สั ปดาห์ จึงมาตรวจทีร่ พ.
ขอนแก่น พบ sputum AFB positive 3+
LFT ปกติ Cr ปกติ แพทย์ได้ ให้ ยา antiTB ( HRZE ) นัดFollow up 1 เดือน
7 วันก่อนหลังจากกินยา antiTB ได้ ประมาณ 1สั ปดาห์ ผู้ป่วยมีอาการ เบื่ออาหารมากขึน้
คลื่นไส้ อาเจียน สั งเกตว่ าตาเหลืองขึน้ เหนื่อยเพลีย ไม่ มีไข้ ทนไม่ ได้ จึงมาพบแพทย์
ก่อนนัด
PH : underlying DM
PE : GA : elderly man lying on bed , fatique
V/S : BP 100/60 mmhg PR 100 /min
RR 24 /min BT 36.9 C
HEENT : mild pale , moderate icteric , cervical LN
impalpable
H&L : tachycardia , regular , no murmur
fine crepitaion both lungs more on Lt
Abd: soft , not tender , impalpable liver & spleen , no mass
Ext : no edema
Diagnosis :
DM with Pulmonary TB
Suspect antiTB drug induce
hepatitis
LAB : LFT : chol 150 Alb 3.2 glob 4.2
TB 8 DB 5 ALT 412 AST 466 AP
125
BS 245 mg% Cr. 1.2 mg%
Progression :
แพทย์ ได้ หยุดยา R+Z ให้ เป็ น O ( 400 mg/d ) + E + S
( im 0.5 g/d ) ร่ วมกับ supportive treatment อาการพอทุเลา ก่อนกลับให้ H
( 200 mg/d ) เพิม่ ไป นัด 2 สั ปดาห์
3 วันต่ อมา ผู้ป่วยยังมีอาการเพลียมาก มีคลื่นไส้ +อาเจียน อยู่ จึงมาก่อนนัด
แพทย์ ให้ supportive treatment แล้วให้ กลับบ้ าน
2 สั ปดาห์ ต่ อมา ผู้ป่วยมาตามนัด มีขาบวม ทั้ง2 ข้ าง ปัสสาวะออกเท่ าๆเดิม
หายใจหอบ ไอเสมหะขาว แต่ ไม่ มีไข้ ยังกินอาหารไม่ ค่อยได้ มีคลื่นไส้ +
อาเจียนบ่ อยๆ
ตรวจ sputum AFB positive 3+ BS 84 mg% BUN 85 mg% Cr
6.0Mg% ALT 24 AST 31 AP 188 TB 0.6 DB 0.2
What Should To Do Next ???
Case 4
Elderly male (60 yr)
- Pulmonary TB: Symptom 1 month + sputum AFB 3+
: New case
: Underlying DM 10 yr
- On HRZE ~ 1 wk
อาการไข้ ดีขนึ้ (ไม่ มีไข้ )
anorexia, N/V, jaundice
LFT : Chol 150 Alb 3.2 Glob 4.2 TB 8 DB 5
ALT 412 AST 466 AP 125
Problems : DM with Pulmonary TB
Suspected drug induce hepatitis
Jaundice
New pulmonary TB in elderly patients
- Elderly (> 60 yr), Alcoholism, Cirrhosis,
HBV, Malnutrition
hepatitis
มีโอกาสเกิด drug
induce
เพิม่ ขึน้
ดังนั้นอาจให้ เป็ น 2
HRE + 7 HR
(especially minimal lesions)
- แต่ ผู้ป่วยรายนีไ้ ด้ HRZE แล้ วมี N/V,
jaundice
แพ้ยาตับอักเสบ
The risk of hepatitis from INH increases with
Age,
Alcohol consumption,
Underlying liver diseases
(such as chronic hepatitis infection),
Hepatotoxic drugs
(Turktas H, et al. Tubercle Lung Dis 1994: 75: 58-60.)
Hepatotoxicity association with INH preventive
therapy: A 7-year survay from a public health
tuberculosis clinic
(Nolan CM. Et al. JAMA 1999; 281: 1014-8.)
0.01% had hepatotoxic reactions to INH
during preventive therapy
Patient age, Case of
Case/1000
X2
Adjusted
year
Hepatotoxicity persons (P-value) Odds Ratio
0-14 (n=1468)
15-34 (n=7449)
35-64 (n=1865)
> 65 (n=359)
0
6
4
1
0.8
2.1
2.8
X2 for linear trend
(95% CI)
-
5.22
1.0
(0.02)
(Reference)
3.17 (0.94-10.70)
3.62 (0.43-30.42)
Antituberculosis drug-related liver
dysfunction in
chronic hepatitis B infection
(Wong WM, et al. Hepatology 2000, 31: 201-6.)
“Followed up for 1 year”
Patients
Incidence of liver
dysfunction
43 HBV patients with anti-TB drugs
34.9%
276 Non-HBV with anti-TB drugs
9.4%
86 HBV patients (no anti-TB drugs)
8.1%
p<0.001
Multivariate analysis of risk factors for
severe SE of standard anti-TB therapy
Risk factor
OR
95% CI
Likelihood ratio
History of hepatitis
3.4
1.6-7.6
8.0
0.0026
Age > 60 yr
1.9
1.2-3.2
5.6
0.017
Female gender
1.6
1.0-2.5
3.5
0.06
Diabetes mellitus
1.2
0.45-2.6
Previous TB therapy
1.3
0.3-2.1
0.1
0.3
(Schaberg T, et al. Eur Respir J 1996; 9 2026-30.)
p-value
0.75
0.56
Side-effect due to INH, RMP, or PZA (N=519)
Side-effect
Hepatotoxicity
Arthralgia
Exanthema
CNS toxicity*
Nausea
Other**
Total
INH
n (%)
19 (4)
1 (0.2) 6 (1.2) 8 (1.5) 34 (7)
RMP
PZA
Total
n (%)
n (%)
n (%)
8 (1.5) 28 (5)
55 (11)
12 (2)
13 (2)
27 (5)
33 (6)
8 (1.5)
5 (0.9) 5 (0.9)
7 (1.4) 7 (1.4)
8 (1.5) 79 (15)
121 (23)
*Including peripheral neuropathy (n=6) and seizure (n=2)
**Including leukopenia (n=1), fever (n=3) and severe hyperuricemia (n=3)
(Schaberg T, et al. Eur Respir J 1996; 9 2026-30.)
Association of age with interval from start of therapy
until occurrence of any major side effect
(Cox proportional hazards regression)
17-34 years
35-50 years
> 60 years
Age >60
(Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)
Incidence of Hepatitis in Adults :
Comparison Between Treatment Groups
Pairs
Mean Incidence
of Groups
of Hepatitis (%)
INH plus RIF
(v = 1)
Corrected*
p
p
2.55
INH without RIF 1.6
INH plus RIF
Chi-square
5.79
.016
.048
2.55
RMP without INH 1.1
9.11 .0025
.008
1.11
.87
INH without RIF 1.6
RMP without INH 1.1
.29
* Bonferroni inequality used to correct for multiple comparisons
(Malcom A, et al. Toxic Hepatitis with INH and RMP: A Meta-analysis. Chest 1991; 99: 465-71.)
Case 4
การรักษา
หยุด HRZE
ไม่ ควรกลับมาใช้ RMP ร่ วมกับ PZA อีก
: หลังจากผู้ป่วยหายจาก jaundice และผล LFT กลับปกติ หรื อ
SGOT และ SGPT น้ อยกว่ า 3 เท่ าของค่ าปกติ ค่ อยพิจารณา
INH
EMB
SM หรื อ
challenge
INH
EMB
Oflox หรื อ
:
INH
RMP
EMB
(จะได้ เป็ น 2HES/10-16HE หรื อ 2HEO/10-16HE หรื อ 2HRE/7HR)
การรักษา
Case 4
: ในกรณีที่ไม่ สามารถหยุดยารักษาวัณโรคได้ ขณะที่เกิดตับอักเสบจากยา
เนื่องจากผู้ป่วยมีวณ
ั โรคที่รุนแรง เช่ น miliary tuberculosis,
disseminated tuberculosis หรื อ tuberculous meningitis
อาจให้ SM+EMB+oflox เพื่อรักษาวัณโรค เมื่อตับอักเสบดีขนึ้
จึงพิจารณา challenge INH และ RMP
ถ้ า challenge INH ได้
2HEO/10-16HE
ถ้ า challenge INH และ RMP ได้
2HRE/7HR
Progress
Case 4
ผู้ป่วยไม่ ได้ หยุดยาทั้งหมดได้ EOS
ก่ อนกลับ challenge H นัด 2 wk
:
หลังจาก
:
challenge 1 wk ควรประเมิน N/V, anorexia, jaundice
3 วันต่ อมาผู้ป่วยเหนื่อยเพลียมาก N/V (ไม่ ได้ พูดถึง jaundice)
แพทย์ supportive treatment แล้ วให้ กลับบ้ าน
และ
จริง ๆ ควรจะดู LFT, BUN, Cr (เพราะได้ HEOS)
:
2 สั ปดาห์ ต่อมา มาตามนัด มีขาบวม 2 ข้ าง หายใจหอบ ไอมีเสมหะขาว
ไม่ มีไข้
N/V, sputum AFB 3+
BS 84 mg% BUN 85 mg% Cr 6.0 mg%
ALT 24 AST 31 AP 188 TB 0.6 DB 0.6
LFT
Suggest
: ขณะนีม
้ ี acute
Case 4
renal failure with volume overload
active pulmonary TB (AFB 3+, CXR ??
jaundice และ hepatitis (ได้ HEOS)
Underlying DM (BS 84 mg%)
: ให้ หยุด Streptomycin
(ดู CXR)
ดีขนึ้ )
ไม่ มี
รักษา acute renal failure ให้ diuretic, O2-therapy
: ประเมิน CXR + sputum AFB อีกครั้ง
: regiment ทีไ่ ด้
2HEO/10-16HE (ควรตรวจตา)
หรื ออาจพิจารณา challenge RMP
2HRE/7HR***
(F/U อาการ N/V jaundice และ LFT หลัง challenge RMP
1 wk)
THANK YOU