Transcript Analgetika kuat, Schunack

Analgetika kuat. Morfin
dan turunannya,
Referensi: Schunack, Mayer, Haake,
Arzneistoffe.
prof. aza
prof. aza
1
Perkembangan
 Apoteker
Serturner, 1986, berhasil
mengisolasi morfin dari opium, getah
kering Papaver somniferum.
 Awal isolasi senyawa fisiologis aktif
yang bersifat basa dari tumbuhan,
awal dari kimia alkaloid.
 Morfin : analgetik, antitusif,
ketergantungan psichis (kejiwaan)
dan fisik.
prof. aza
2
prof. aza
3
prof. aza
4
prof. aza
5
prof. aza
6
Papaver somniverum L
(Papaveraceae)
prof. aza
7
Endoethenotetrahydothebaine, semi sintetis dari tebain, alkaloid
minor dari morfin. Dengan adisi dien, ternyata tebain berubah
menjadi anagetik kuat.
prof. aza
8
Penggambaran Robinson menonjolkan kerangka fenantren
(cincin A, B dan C), penggambaran Awe menonjolkan derivat
oktahidro-1-benzil-isokinolin.
Cincin C dan D berhubungan secara trans, piperidin bentuk
kursi, sikloheksen bentuk biduk.
Konfigurasi 5R, 6S, 9R, 13S, 14R
prof. aza
9
Efek farmakologi morfin







Analgetika kuat, dosis 10 mg sc
Penekanan pusat batuk pada dosis kecil
Depresi pernafasan, juga pada dosis terapi,
dosis tinggi kelumpuhan pernafasan.
Sedatif, pada beberapa pasien euforia,
menimbulkan ketergantungan, tolerensi dan
peningkatan dosis.
stimulasi parasimpatik sentral, miosis.
Pada mencit ekor membentuk-S
Peningkatan tonus otot polos di perifer,
sebaliknya opium karena kandungan
papaverin meredakan tonus lambung.
prof. aza
10
Sifat kimia
Morfin adalah alkaloid yang mempunyai amin
tersier, bersifat basa dengan pKa≈8,1, dengan
berbagai asam membentuk garam berupa
kristal.
 Morfin dengan adanya gugus hidroksi fenolik
juga bersifat asam pKa ≈9,9 dapat bereaksi
dengan logam alkali, tidak bereaksi dengan
amoniak dalam suasana air.

prof. aza
11
Larutan air morfin HCl dapat mengalami penguraian, akan
dipercepat oleh adanya O2, cahaya UV dan alkali. Dapat
mengalami kopel oksidatif membentuk 2,2’dehidrodimorfin (Pseudomorfin). Stabilitas akan dapat
ditingkatkan dengan mengatur pH rendah dan penambahan
atioksidant.
prof. aza
12
Morfin bila dipanaskan dengan HCl atau H2SO4 akan
mengalami Penataulangan Apomorphin, diawali dengan
protonasi hidroksi alkohol, pemutusan air. Dengan
pemutusan jembatan eter dan cincin piperidin, maka
cincin C mengalami aromatisasi. Pada pembentukan
cincin baru dengan kehilangan satu proton maka akan
terbentuk apomorfin.
prof. aza
13
SAR morfin
Bila gugus hidroksi fenolik morfin diubah
menjadi fenol eter, maka akan terbentuk
senyawa tipe codein, dengan khasiat
antitusif.
 Perubahanan hidroksi fenolik umumnya
mengurangi potensi analgetik, kecuali pada
diamorfin/heroin.
 Bila hidroksi alkoholik dieter, diester,
dirubah jadi keton, maka akan
meningkatkan potensi analgetik.
 Aktivitas derifat dihidromorfin lebih sukar
digeneralisasi.

prof. aza
14
Reseptor Opiat
Beckett dan Casy, 1954 : Endorfin adalah
ligand alami dari reseptor opiat.
 Hughes dan Kosterliz: endorfin (lipotropin) adalah peptida yang terdiri dari
91 asam amino, yang mempunyai urutan
asam amino 61-65 yang sama, yakni Tyr(61)Gly-Gly-Phe-Met (65).
 Struktur mirip corticotropin, hormon
adenohipofisa.

prof. aza
15
Struktur primer -Lipotropin dan Endorphin
-endorfin pada penggunaan intracerebral, 100x lebih
kuat dibanding morfin.
Endorfin mudah diurai enzim, sintesis analog yang stabil
belum berhasil.
prof. aza
16
Sintesis Ethylmorphin
Sintesis Thebacon
prof. aza
17
Sintesis Oxycodon
prof. aza
18
Reaksi warna derivat morfin dan
dihidromorfin
Reaksi Fröhde : Dengan
Amoniummolibdat/H2SO4c
, warna violet
 Reaksi Mandelin: Dengan
amonium vanadat/H2SO4c,
warna violet.
Pada kedua reaksi, dengan
adanya H2SO4c akan
terbentuk apomorfin, yang
selanjutnya teroksidasi
menjadi fenantrenchinon.

prof. aza
19
Reaksi Marquis berlangsung tanpa melalui apomorfin.
Dengan pereaksi formal dehid/H2SO4, dari 2 morfin
(sebagai fenol) akan membentuk produk kondensasi
dimer. Warna violet, karena terbentuk Ioncarbenium-Oxonium yang distabilkan bentuk
mesomeri.
prof. aza
20


R. Kieffer: Morfin dengan
kaliumhexacyanoferat(III)
teroksidasi menjadi
pseudomorfin (2,2’dehidrodimorfin),
Hexacyanoferat(II) yang
terbentuk dengan FeCl3 akan
bewarna biru berlin.
R.Zimmermann: Hidromorfon,
Hidrocodon dan, C-7 metilen
yang diaktivasi karbonil akan
bereaksi dengan mdinitrobenzen membentuk
senyawa Zimmermann yang
bewarna
prof. aza
21
R. Identifikasi
R. Deniges : Morfin + H2O2, + amoniak encer
+ lrt CuSO4, terbentuk warna merah,
spesifik untuk morfin.
 Cod fospat, +H2O4, + lrt FeCl3, terjadi
pemutusan eter membentuk apomorfin
sebagai suatu fenol akan menjadi biru, +
HNO3 berubah jadi merah.
 Heroin :dng Marquis merah violet;
dipanaskan dgn H2SO4 dl etanol terbentuk
etilasetat(bau spesifik) dan morfin yang
dapat diidentifikasi dengan P. Kieffer.

prof. aza
22
Analgetika dan antitusif gol. Morfinan dan
benzomorfan





Grewe (1946) mengsintesis morfinan, beda dengan
morfin, tidak ada jembatan eter.
Pada trisiklik 5,9-dimetil-benzomorfan, sisa cincin-C
tinggal 2-metil.
Levorphanol potensi analgetika melebihi morfin.
Dextrophan bentuk dektro leforphanol tidak punya
efek analgetik, tapi antitusif.
Dextrometorphan adalah metileter dextrophan,
antitusif.
Pentazocin, potensi analetik 1/3 morfin, juga punya
efek antagonis morfin yang lemah (tidak termasuk
daftar O).
prof. aza
23
SAR morfinan dan benzomorfan
Walau morfinan dan 5,9dimetilbenzomorfan punya 3C khiral, tetapi
isomer bukan 23, karena cincin piperidin dan
cincin-C hanya berhubungan secara cis.
 Morphinan berdasarkan ikatan cincin B/C:
kalau cis ((+) dan (–)-morfinan), kalau trans
((+) dan (–)pseudomorfinan); (-)-morfinan
konfigurasi seperti morfin alami.
 Benzomorfan, berdasarkan substitusi pada
cincin B: pada derivat  : C-5 dan C-9 cis,
sedangkan pada derivat  trans

prof. aza
24
prof. aza
25
prof. aza
26
Dari tabel dapat dilihat, bahwa derivat  mempunyai
potensi analgetik yang lebih kuat dibanding derivat ,
dan bentuk (-) juga lebih kuat dibanding bentuk (+).
prof. aza
27
Morfin antagonis
Efek antagonis ditemui pada derivat
morfin, dihidromorfin dan morfinan, yang
digunakan dalam pengobatan adalah
nalorfin, naloxon dan levallorphan.
 Antagonis menghilangkan efek sentral dan
perifer dari opiat, terutama mengangkat
depresi pernafasan, menghilangkan efek
negatif pada morfinis.
 Naloxon antagonis murni, nalorfin antagonis
parsial.

prof. aza
28
SAR-morfin antagonis
Pada analgetika derivat morfin, morfinan dan
benzomorfan, penggantian sisa N-metil dengan
substitusi 3-5 atom C, sering berubah
menjadi senyawa antagonis kuat.
 Substituen yang paling potensial adalah sisa
alil.
 makin kuat efek morfinik senyawa awal, makin
kuat efek antagonis senyawa yang terbentuk.

prof. aza
29
prof. aza
30
Analgetika phetidin dan turunannya

Phetidin disintesis oleh Eisleb dengan
tujuan mendapatkan senyawa dengan
aktivitas spasmolitik atropin, uji
farmakologi dilakukan oleh Schaumann,
ternyata disamping memiliki efek
spasmolitik atropin, senyawa juga
menunjukkan efek analgetik-morfin.

Pada 1939 pertama kali dipasarkan senyawa
analgetika opiat yang disintesis secara
total.
prof. aza
31
Phetidin adalah derivat 4-fenil-piperidin yang mempunyai
persamaan cincin A dan D dengan morfin.
Kedua senyawa juga mempunyai atom C-kuartener.
Pethidin mempunyai aktivitas analgetika lebih lemah dibanding
morfin juga efek samping yang lebih ringan, adanya aktivitas
spasmolitik menguntungkan untuk mengatasi kolik.
Cetobemidon, analgetika lbh kuat dibanding morfin, bahaya
adiksi juga lebih besar.
prof. aza
32

Phetidin adalah derivat 4-fenil-piperidin yang mempunyai
persamaan cincin A dan D dengan morfin.
 Kedua senyawa juga mempunyai atom C-kuartener.
 Pethidin mempunyai aktivitas analgetika lebih lemah
dibanding morfin juga efek samping yang lebih ringan,
adanya aktivitas spasmolitik menguntungkan untuk
mengatasi kolik.
 Cetobemidon, analgetika lbh kuat dibanding morfin,
bahaya adiksi juga lebih besar.
prof. aza
33
Golongan Pethidin
prof. aza
34
SAR-Pethidin dan Derivat
Gugus ester –COOC2H5 dapat ditukar dengan
inversi ester –O-CO-C2H5 (alphaprodin) dan
beberapa gugus mengandung Oksigen lainnya, tanpa
kehilangan efek analgetiknya.
 Substitusi pada sisa 4-fenil akan menghilangkan
aktivitas, kecuali gugus hidroksil seperti pada
Cetobemidon.
 N-metil dapat divarisikan secara terbatas.
Penggantian dengan H atau alkil yang lebih kecil
mengurangi aktivitas, sedang alkil yang kebih
komplek meningkatkan aktivitas.
 Pergeseran ester dan sisa fenil dari posisi-4 akan
menghilangkan atau mengurangi aktivitas.
 Penambahan satu metilen pada cincin piperidin
masih mungkin, tapi efek optimal diberikan oleh
cincin-6.

prof. aza
35
Sintesis Pethidin
prof. aza
36
Analgetika dan antitusif methadon derivat
Bockmull dan Ehrkhart (1941) mengsintesis
derifat senyawa difenilmetana bersubstitusi
basa, uji farmakologi dilakukan oleh
Schaumann. Di gunakan dl pengobatan bentuk
levomethadon (Konfigurasi-R).
 Methadon aktivitas analgetik lebih kuat
dibanding morfin.
 Normethadon memiliki aktivitas antitusif.
 Dextropropoxyphen, homolog difenilmetan,
potensi analgetiknya setara codein.

prof. aza
37
Mempunyai kesamaan dengan struktur
morfin dengan adanya C-kuartener yang
melalui jembatan C-C dihubungkan dengan
N-tersier. Dan adanya substitusi fenil pada
C-kuartener.
prof. aza
38
prof. aza
39
Sintesis methadon
prof. aza
40
Analgetika kuat, Struktur parsial
yang esential
Atom C sentral,
tidak memegang H
 Sisa aromatik pada C
sentral
 Gugus amin tersier
 Jarak 2 C dari Csentral ke amin
tersier (kecuali pada
Tilidin).

prof. aza
41
Fentanyl, N-[1-(2-phenyl-ethyl)piperidinyl]propionanilid, analgetika morfinik, potensi 80x
morfin.
N-acyl ekivalen dengan C sentral
prof. aza
42
Struktur ligand analgetika morfinik
 Cincin
A (hidroksifenil) dan hidroksifenil
tyrosin pada enkephalin
 Amin tersier morfin dan gugus amino
tyrosin pada enkephalin.
 Sisa fenilalkil pada PET dan fenilalanin
pada enkephalin.
prof. aza
43
Tambahan Informasi
prof. aza
44
prof. aza
45
Opioid Receptors
 Opioid
receptors are a group of G-protein
coupled receptors with opioids as ligands.
The endogenous opioids are dynorphins,
enkephalins and endorphins. The opioid
receptors are ~40% identical to
somatostatin receptors (SSTRs).
 1. Types of receptors
prof. aza
46
Opioid Receptors

There are three major subtypes of opioid
receptors: μ (mu), κ (kappa), and δ (delta). The
receptors were named using the first letter of the
first ligand that was found to bind to them.
Morphine was the first chemical shown to bind to
mu receptors. The first letter of the drug
morphine is `m'. But in biochemistry there is a
tendency to use Greek letters so they converted
the 'm' to μ. Similarly a drug known as
Ketocyclazocine was first shown to attach itself
to kappa receptors .An alternative classification
system is based on their order of discovery the
receptors being termed OP1 (δ), OP2 (κ), and
OP3 (μ).
prof. aza
47
Opioid Receptors

The opioid receptor types are ~70% identical
with differences located at N and C termini. The
μ receptor (the μ represents morphine) is
perhaps the most important. It is thought that the
G protein binds to the third intracellular loop of
the opioid receptors. Both in mice and humans
the genes for the various receptor subtypes are
located on different chromosomes.
 Separate subtypes (μ1, μ2; κ1, κ2, κ3; δ1, δ2)
have been identified in human tissue. Research
has so far failed to identify the genetic evidence
of the subtypes, and it is thought that they arise
from post-translational modification of cloned
receptor types (Fries, 2002).
prof. aza
48
The μ-opioid receptor

The μ opioid receptors (MOR) can exist either
presynaptically or postsynaptically depending upon cell
types. MOR can mediate acute changes in neuronal
excitability via "disinhibition" of presynaptic release of
GABA (see works from Charles Chavkin and Roger
Nicoll)
prof. aza
49
The μ-opioid receptor
 In
contrast, chronic activation of MOR
causes the collapse of dendritic spines via
post-synaptic mechanisms (see works
from Dezhi Liao and Horace Loh).
 The physiological and pathological roles of
these two distinct mechanisms remain to
be clarified. Perhaps, both might be
involved in opioid addiction and opioidinduced deficits in cognition.
prof. aza
50
The μ-receptors exist mostly presynaptically in
the periaqueductal gray region, and in the
superficial dorsal horn of the spinal cord. Other
areas where μ-receptors have been located
include the external plexiform layer of the
olfactory bulb, the nucleus accumbens, in
several layers of the cerebral cortex and in some
of the nuclei of the amygdala.
 The μ-receptor has high affinity for enkephalins
and beta-endorphin but low affinity for
dynorphins. The opioid alkaloids morphine and
codeine are known to bind to this receptor.

prof. aza
51
The κ-opioid receptor
κ-Opioid receptors are also involved with
analgesia, but activation also produces marked
nausea and dysphoria. Kappa ligands are also
known for their characteristic diuretic effects,
due to their negative regulation of anti diuretic
hormone(ADH).
 Kappa agonism is neuroprotective against
hypoxia\ischemia, as such, kappa receptors may
represent a novel therapeutic target. The
endogenous ligands for the Kappa receptor are
the dynorphins. κ receptors are located in the
periphery by pain neurons, in the spinal cord
and in the brain.

prof. aza
52
The κ-opioid receptor

Kappa agonists whether full or partial produce
psychotomimetic effects. In the case of the
mixed (partial) agonist/antagonist analgesic
drugs e.g. butorphanol, nalbuphine and
buprenorphine the psychotomimesis is
undesirable and serves to limit abuse potential.
In the case of Salvinorin A, a structuraly novel
neoclerodane diterpene Kappa ligand, these
effects are sought after.
 While Salvinorin A is considered a hallucinogen
by those to whom it is known, its effects are
qualitatively different than those produced by the
classical indoleamine hallucinogens.
prof. aza
53
The δ-opioid receptor
δ-Opioid receptor activation also produces
analgesia. Some research suggests that they
may also be related to seizures.
 The endogenous ligands for the δ receptor are
the enkephalins. Until quite recently, there were
few pharmacological tools for the study of δ
receptors. As a consequence, our understanding
of their function is much more limited than those
of the other opioid receptors.

prof. aza
54
The δ-opioid receptor, continued

Recent work indicates that exogenous ligands
which activate the delta receptors mimic the
phenomenon known as 'ischemic
preconditioning'. Experimentally, if short periods
of transient ischemia are induced the
downstream tissues are robustly protected if
permanent interruption of the blood supply is
then effected. Opiates and opioids with delta
activity mimic this effect. In the rat model
introduction of delta active ligands results in
significant cardioprotection
prof. aza
55


The sigma receptors σ1 and σ2
were once thought to be a type
of opioid receptor, because the
d stereoisomers of the
benzomorphan class of opioid
drugs had no effects at μ, κ, and
δ receptors, but reduced
coughing.
However, pharmacological
testing indicated that the sigma
receptors were activated by
drugs completely unrelated to
the opioids, and their function
was unrelated to the function of
the opioid receptors.
prof. aza
The σ receptor
56
The σ receptor, continued

For example, phencyclidine (PCP), and the
antipsychotic haloperidol may interact with these
receptors. Neither phencyclidine nor haloperidol
have any appreciable chemical similarity to the
opioids.
 When the σ1 receptor was isolated and cloned,
it was found to have no structural similarity to the
opioid receptors. At this point, they were
designated as a separate class of receptors. The
functions of these receptors are poorly
understood and any endogenous ligands have
yet to be identified
prof. aza
57
The orphan opioid receptor (ORL 1)

An additional opioid receptor has been identified
and cloned based on homology with the cDNA.
This receptor is known as the ORL 1 receptor.
Its natural ligand is known alternately as
nociceptin or orphanin.
 Nociceptin is thought to be an endogenous
antagonist of dopamine transport that may act
either directly on dopamine or by inhibiting
GABA to effect dopamine levels. Within the
central nervous system its action can be either
similar or opposite to those of opioids depending
on their location.
prof. aza
58
The orphan opioid receptor (ORL 1)

It controls a wide range of biological functions
ranging from nociception to food intake, from
memory processes to cardiovascular and renal
functions, from spontaneous locomotor activity
to gastrointestinal motility, from anxiety to the
control of neurotransmitter release at peripheral
and central sites.
 ORL 1 agonists are being studied as treatments
for heart failure and migraine while nociceptin
antagonists may have antidepressant qualities.
The novel drug buprenorphine is a partial
agonist at ORL 1 receptors while its metabolite
norbuprenorphine is a full agonist at these
receptors (7).
prof. aza
59
Enkephalins

Properties of Enkephalins
How it all begins
prof. aza
60
Enkephlain



Pro-enkephlain A is comprised of 91 amino acids. The peptide
contains mostly cysteine residues to form disulfide bridges, and help
protect against degradation. The following darkened areas are metenkaphalin, and leu-enkaphalin.
[3 to 4 met-enkephalins for every leu-enkephalin].
The individual enkephalins are cleaved by endopeptidases
prof. aza
61
Amino Acid Structure
• Differentiating characteristics are on the Cterminus.
• Amino acids that are crucial to its function are
Tyr1, Gly3, and Phe4
• Amino acids 1-4 are highly conserved, and the 5th
can be varied.
• If Tyrosine is hydrolyzed, the peptide is nonfunctional.
• The peptide binds easily to the delta region of the
receptor.
• When the chain length is lengthened after Phe, the
binding affinity gets stronger.
prof. aza
62
Where do Enkephalins come from?


Enkephalins are secreted in the brain, mainly from the
hypothalamus
In this image taken from a rat brain, one can clearly see
how enkephalins are much more abundant and
widespread throughout the brain than endorphins..
prof. aza
63

Enkaphalins have numerous functions, however
it is very hard for researchers to track them in
the body due to their extremely small size.
 Another factor that is limiting in the amount of
research that can be done is the fact that in
order to track the peptide, a huge globular,
highly recognizable structure must be attached
as a marker. This may give false implications of
what actually happens in vivo
prof. aza
64
Structure of a metenkephalin (one conformation)
prof. aza
65
Structure of a met-enkephalin
• Found to have a preferred conformation rather than a
random coil. A Beta-pleated sheet held together by
intermolecular NH-CO hydrogen bonds.
• Data studies using the NMR suggest that the hydrogen
bonding from the H on the methionine and the O on the Gly,
form the B-fold.
• The terminal NH3 group is highly shielded by the
hydrophobic side chains of the peptide.
• Amino acid side chains are oriented above and below the
plane of the molecule. This makes the molecule
asymmetrical.
• Charge-Charge dipole between Oxygens and terminal NH3
also helps stabilize the structure.
prof. aza
66
How the neurotransmitter binds to the
receptor




This is a schematic illustration of the interactions of enkephalins with
opioid receptor sites. Notice the rings from Tyr1 and Phe4 are what the
receptor recognizes.
Sites T and P are opioid receptor sites
Site A is the anionic site paired with the protonated Nitrogen of the
opioids.
Group G on subsite T represents a hydrogen-bonding acceptor dipole.
prof. aza
67