Transcript Μάθημα φοιτητών Ιωάννιναx - E

Ενδοκρινολογία και μοριακή βιολογία
«Νέες θεραπείες, διαγνωστικοί γρίφοι»
What’s new in Endocrinology: Drugs and diagnostic pitfalls
12/5/2014
Στα πλαίσια του μαθήματος Βιοτεχνολογίας DNA
Υπεύθυνη: Καθ. Μαρία Φράγκου
Στέλιος Φουντουλάκης, ΜD, PhD
Ειδικ/μενος ιατρός Ενδοκρινολογικής Κλινικής
Γ.Ν. Αθηνών, «Γ. Γεννηματάς»
Διδάκτωρ Παν/μίου Ιωαννίνων
Μέλος Ελληνικής Εταιρείας Ενδοκρινολογίας
Μέλος European Society of Endocrinologists
Περιστατικό 1
Γυναίκα 20 ετών
Προσήλθε για έλεγχο θυρεοειδούς λόγω οικογενειακού ιστορικού βρογχοκήλης
TSH=κφ
Anti-TPO=κφ
U/S θυρεοειδούς: Ύποπτος για κακοήθεια όζος 2 εκ.
F.N.A=θηλώδες Ca θυρεοειδούς+ διηθημένοι λεμφαδένες τραχήλου
Χ/Γ
Ιστολογική: Θηλώδες Ca, tall cell, χαμηλής διαφοροποίησης
Ραδιενεργό ιώδιο 120 mCi
Παθολογικός επανέλεγχος στο εξάμηνο: ↑ Tg, U/S τραχήλου: παθολογικοί λεμφαδένες,
πνευμονικές μεταστάσεις
Ραδιενεργό ιώδιο 200 mCi
Παθολογικός επανέλεγχος
Tί ακολουθεί;
Υποδοχείς τυροσινικής κινάσης
RET encoded protein receptor
MAPK
Αναστολείς τυροσινικής κινάσης 1
Αναστολείς τυροσινικής κινάσης 2
FDA approved for thyroid cancer
Περιστατικό 2
Άνδρας 38 ετών με επεισόδια πρωινής ζάλης, ταχυκαρδίας, κόπωσης
Μέτρηση πρωινού σακχάρου (νήστις): Υπογλυκαιμίες
Εισαγωγή στην κλινική: Επιβεβαίωση, διενέργεια ΜRI παγκρέατος: αρνητική
Διοισοφάγειο υπερηχογράφημα: Εστία 1,1 εκ στο σώμα παγκρέατος
Χ/Γ
Ιστολογική: Κακόηθες ινσουλίνωμα
Χορήγηση διαζοξίδης για ↓ υπογλυκαιμιών
Επαναλαμβανόμενες υπογλυκαιμίες
Tί ακολουθεί;
Easter Island, Rapa Nui,
Soil bactrerium Streptomyces hygroscopicus
Περιστατικό 3
Άνδρας 32 ετών, πακιστανικής καταγωγής προσέρχεται για κεφαλαλγία από έτους.
Ιστορικό/ΚΕ: διαταραχές όρασης, μειωμένη libido, γυναικομαστία
ΜRI υποφύσεως
PRL: 98 ng/ml (κφ 4-20)
Λοιπά αίτια που ↑PRL: (-)
Δ/Δ Πίεση μίσχου vs προλακτίνωμα= Χ/Γ vs φάρμακο
Τί ακολουθεί;
Hook effect
Λύση: Αραίωση ορού 1:10
PRL: 1100 ng/ml
Dostinex 0,5 mg 1x1
Brain and optic chiasmal herniation following cabergoline treatment for a giant
prolactinoma: wait or intervene?
Papanastasiou Labrini, Fountoulakis Stelios, Pappa Theodora, Liberopoulos
Konstantinos , Malliopoulos Dimosthenis, Markou Athina, Piaditis George.
Hormones: In press.
Περιστατικό 4
Άνδρας 40 ετών, έγγαμος με 3 τέκνα, δημόσιος υπάλληλος σε ΔΕΚΟ, παραπονείται
για διαταραχές στύσης, μειωμένη libido
KE: κφ
Γενικός βιοχημικός έλεγχος: κφ
Ο ουρολόγος του μέτρησε testo: κφ, PRL: 185 ng/ml (κφ 4-20)
Λοιπά αίτια που ↑PRL: (-)
ΜRI υποφύσεως: κφ
Η ↑ PRL αποδόθηκε από τον ουρολόγο σε stress λόγω απόλυσης
Ο ασθενής επαναπροσελήφθη με αύξηση μισθού και βελτιωμένο ωράριο σε
ελληνική βιομηχανία.
PRL: 125 ng/ml (κφ 4-20)
Tί ακολουθεί;
Μακροπρολακτιναιμία
Μέτρηση μακροπρολακτίνης: ανέδειξε αυξημένες τιμές
Περιστατικό 5
Γυναίκα 46 ετών προσέρχεται για αίσθημα αδυναμίας, κόπωσης από διετίας
Ιστορικό και κλινική εικόνα: κφ
Βασικός Ε/Ε: κφ
Μετά από ΕΝΤΟΝΗ πίεση ο παθολόγος της, μέτρησε ACTH, κορτιζόλη
ΑCTH: 248 (κφ 9-52 pg/ml), πρωινή κορτιζόλη 550 (138-690 nmol/lt)
O ιατρός υποψιάζεται νόσο Cushing ή
έκτοπη παραγωγή ΑCTH από όγκο
Ακολούθησε MRI υποφύσεως: (-)
Τί έχει η ασθενής;
Ετεροφιλικά αντισώματα.
Δικό μας ACTH αντίσωμα: ovine
ACTH αντίσωμα από άλλη εταιρεία: mouse
Επαναμέτρηση ΑCTH: 16 (κφ 9-52 pg/ml)
Περιστατικό 6
Κορίτσι 16 ετών εμφανίζει πολυουρία, πολυδιψία, απώλεια βάρους
το τελευταίο τρίμηνο
Μέτρηση Glc: 460 mg/dl (κφ 70-105)
Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1 (θετικά αντισώματα)
Εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας
(βασική ινσουλίνη+ ινσουλίνη ταχείας δράσης πριν κάθε γεύμα)
28 τρυπήματα/εβδομάδα (ενόχληση, λιπουπερτροφίες)
Anything better?
Insulin Glargine
(Lantus, Sanofi Aventis)
Insulin degludec (Tresiba, Novo Nordisk)
Εισπνεόμενη ινσουλίνη
Afrezza, Mannkind, FDA approved: April 2014
Insulin delivery
Περιστατικό 7
Γυναίκα 42 ετών με επεισόδια υπογλυκαιμιών.
Παλαιότερα είχε αντίληψη των υπογλυκαιμιών ενώ τώρα όχι.
Στο παρελθόν έχει εισαχθεί πολλές φορές σε νοσοκομεία
Εισαγωγή στην κλινική: ΜRI παγκρέατος: Αρνητική
Διενέργεια διοισοφάγειου υπερηχογραφήματος: Αρνητικό
Διενέργεια ASVS: θετικό σε πολλαπλά τμήματα παγκρέατος
Διάγνωση: NIPHS (non insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome )
Θεραπεία: Διαζοξίδη 100 mg/ημέρα
Εξάλειψη υπογλυκαιμιών
Έξι μήνες μετά, η ασθενής παραπονείται πως όταν ξεχάσει να πάρει για κάποιες
μέρες το φάρμακο, εμφανίζει υπογλυκαιμία και αισθάνεται πλέον ταχυκαρδία,
πείνα, ιδρώτα, ζάλη.
Τί συνέβη;
Δράση σουλφονυλουριών στο β παγκρεατικό κύτταρο
Αντιρροπιστική απόκριση στην υπογλυκαιμία
Κ-ΑΤP channels KAI στο κέντρο γλυκορύθμισης στον VMH πυρήνα υποθαλάμου
GABA: suppresses
glucagon and epinephrine
responses to hypoglycemia
Stimulation of responses to
hypoglycemia
Reversal of impaired counterregulatory cortisol response
following diazoxide treatment in a patient with non insulinoma
pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS): Case
report and overview of pathogenetic mechanisms.
Stelios Fountoulakis, Dimosthenis Malliopoulos, Labrini
Papanastasiou, Theodora Pappa, George Karydas and George
Piaditis
Hormones: Submitted.
Ευχαριστώ.
racellular region of EGFR consists of four domains, the ligand-binding domains (L1 and L2) an
teine-rich domains (CR1 and CR2), and the C-terminal domain of EGFR contains six tyrosine r
. Ras–Raf–MEK–MAPK pathway is activated through the growth factor receptor-bound protein
RB2)–SOS complex. e phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)–AKT pathway, which contributes to
optotic effects of EGFR activation. signal transducer and activator of transcription (Stat) prote
TAT1, STAT3 and STAT5) are also activated. The coordinated effects of signalling pathways lead
uction of cellular responses including proliferation, differentiation, cell motility, adhesion and
giogenesis.
e deregulation of EGFR-mediated signalling in some cancer cells leads to aberrant proliferation
asion, metastasis and neovascularization.
all-molecule tyrosine kinase inhibitors (TKIs) function as ATP analogues and inhibit EGFR
nalling by competing with ATP binding within the catalytic kinase domain of RTKs. Each
a different selectivity for RTKs, and some are dual- or multi-selective
erapeutic monoclonal antibodies (mAbs) bind to the ectodomain of the RTK with high specific
like small-molecule inhibitors, mAbs also activate Fcγ-receptor-dependent phagocytos
olysis by immune-effector cells such as neutrophils, macrophages and natural killer cells
ucing complement-dependent cytotoxicity (CDC) or antibody-dependent cellular cytotoxicity
gand (L) binding to the extracellular domain of the treceptor causes dimerization that
esults in autophosphorylation and activation of the intracellular kinase domain (K).
hosphorylation of docking sites on the receptor leads to the recruitment of enzymes.
gnalling pathways regulate transcription, translation, metabolism, cell proliferation,
urvival, differentiation and motility. Gene mutations or overexpression can trigger
A tyrosine kinase is an enzyme that can transfer a phosphate group from ATP to a
protein in a cell. It functions as an "on" or "off" switch in many cellular functions.
Tyrosine kinases are a subclass of protein kinase.
The phosphate group is attached to the amino acid tyrosine on the protein.
Phosphorylation of proteins by kinases is an important mechanism in
communicating signals within a cell (signal transduction) and regulating cellular
activity, such as cell division.
Protein kinases can become mutated, stuck in the "on" position, and cause
unregulated growth of the cell, which is a necessary step for the development of cancer.
Most tyrosine kinases have an associated protein tyrosine phosphatase, which
removes the phosphate group.
Protein kinases are a group of enzymes that possess a catalytic subunit that transfers
the gamma (terminal) phosphate from nucleotide triphosphates (often ATP) to one or
more amino acid residues in a protein substrate side-chain, resulting in a
conformational change affecting protein function. The enzymes fall into two broad
classes, characterised with respect to substrate specificity: serine/threoninespecific and tyrosine-specific
The mechanistic target of rapamycin (serine/threonine kinase) (MTOR; also
known as mammalian target of rapamycin, mTOR. a serine/threonine protein
kinase . belongs to the PI3K-related kinase protein family.
The discovery of mTOR was made a few decades ago while
investigating the mechanism of action of its inhibitor,
rapamycin. It is a macrolide
Rapamycin was discovered in a soil sample from Easter Island, known locally as
Rapa Nui, in the 1970s. The bacterium Streptomyces hygroscopicus, isolated from
that sample, produces an antifungal that researchers named rapamycin after the
island.
Rapamycin arrests fungal activity at the G1 phase. it suppresses the immune
system by blocking the G1 to S phase transition in T-lymphocytes. Thus, it is
used as an immunosuppressant following organ transplantation
Everolimus (RAD-001) as an inhibitor of mammalian target of rapamycin
(mTOR). used as an immunosuppressant to prevent rejection of organ
transplants and treatment of tumours..
Progressive or metastatic pancreatic neuroendocrine tumors not surgically removable
(May 2011)
its effect is solely on the mTORC1 protein complex and not on the mTORC2
complex. This can lead to a hyper-activation of the kinase AKT via inhibition on
the mTORC1 negative feedback loop while not inhibiting the mTORC2 positive
feedback to AKT. This AKT elevation can lead to longer survival in some cell types.
Hence, Everolimus plays an important role in cell growth, cell proliferation and cell
survival.
TSC1 and TSC2 (which are the genes involved in tuberous sclerosis disease) act as tumor
supressor genes by regulating mTORC1 activity. Thus, either the loss or inactivation of
one of these genes lead to the activation of mTORC1.
Everolimus binds to its protein receptor FKBP12, which directly interacts with
mTORC1 inhibiting its downstream signaling. As a consequence, mRNAs that codify
proteins implicated in the cell cycle and in the glycolisis process are impared or
altered, so tumor growth is inhibited. Hence, Everolimus inhibits tumor cells' growth and
proliferation.